Lajme - Posta kundër kancerit: vetëm shënuesit e kancerit universal

MINI RISHQYRTIM

Posta kundër kancerit: shënuesit universalë vetëm për kancerin

Chengchen Qian1, Xiaolong Zou2, Wei Li1,3, Yinshan Li4, Wenqiang Yu5

1Shanghai Epiprobe Biotechnology Co., Ltd, Shanghai 200233, Kinë;2 Departamenti i Kirurgjisë së Përgjithshme, Spitali i Parë i lidhur i Universitetit Mjekësor Harbin, Harbin 150001, Kinë;3Shandong Epiprobe Medical Laboratory Co., Ltd, Heze 274108, Kinë;4 Spitali Popullor i Rajonit Autonom Ningxia Hui, Universiteti Mjekësor Ningxia, Yinchuan 750002, Kinë;5 Qendra Klinike e Shëndetit Publik të Shangait dhe Departamenti i Kirurgjisë së Përgjithshme, Spitali Huashan dhe Instituti i Metastazave të Kancerit dhe Laboratori i Epigjenetikës së ARN-së, Instituti i Shkencave Biomjekësore, Kolegji Mjekësor i Shangait, Universiteti Fudan, Shanghai 200032, Kinë

ABSTRAKT

Kanceri është shkaku kryesor i vdekjeve në mbarë botën.Zbulimi i hershëm i kancerit mund të ulë vdekshmërinë e të gjitha llojeve të kancerit;megjithatë, biomarkerët efektivë të zbulimit të hershëm mungojnë për shumicën e llojeve të kancerit.Metilimi i ADN-së ka qenë gjithmonë një objektiv kryesor i interesit sepse metilimi i ADN-së zakonisht ndodh përpara ndryshimeve të tjera gjenetike të zbulueshme.Gjatë hetimit të tipareve të përbashkëta të kancerit duke përdorur një sekuencë të re udhëzuese të pozicionimit për metilimin e ADN-së, një seri shënuesish universale vetëm për kancerin (UCOM) janë shfaqur si kandidatë të fortë për zbulimin e hershëm efektiv dhe të saktë të kancerit.Ndërsa vlera klinike e biomarkerëve aktualë të kancerit zvogëlohet nga ndjeshmëria e ulët dhe/ose specifika e ulët, karakteristikat unike të UCOM-ve sigurojnë rezultate klinikisht domethënëse.Vërtetimi i potencialit klinik të UCOM-ve në kanceret e mushkërive, qafës së mitrës, endometrit dhe urotelial mbështet më tej aplikimin e UCOM-ve në lloje të shumta kanceri dhe skenarë të ndryshëm klinikë.Në fakt, aplikimet e UCOM-ve janë aktualisht nën hetim aktiv me vlerësime të mëtejshme në zbulimin e hershëm të kancerit, diagnozën ndihmëse, efikasitetin e trajtimit dhe monitorimin e përsëritjes.Mekanizmat molekularë me të cilët UCOM-të zbulojnë kanceret janë temat e rëndësishme të radhës që do të hetohen.Aplikimi i UCOM-ve në skenarë të botës reale kërkon gjithashtu zbatim dhe përsosje.

FJALËT KYÇE

Zbulimi i kancerit;shqyrtimi i kancerit;Metilimi i ADN-së;epigjenetika e kancerit;biomarkerët e kancerit

Pse kemi nevojë urgjente për të reja biomarkerët?

Pas luftimit të kancerit për më shumë se një shekull, kanceri është ende kërcënimi biologjik më vdekjeprurës për njerëzimin.Kanceri mbetet një shqetësim global për shëndetin me 19.3 milionë raste të reja dhe afro 10 milionë vdekje të vlerësuara në vitin 20201. Në vitin 2020 u diagnostikuan rreth 4.6 milionë raste të reja të kancerit në Kinë, që përbën 23.7% të rasteve të reja të kancerit globalisht sipas GLOBOCAN1.Për më tepër, rreth 3 milionë vdekje iu atribuan kancerit në Kinë në vitin 2020, të cilat ishin 30% e vdekjeve globale të lidhura me kancerin1.Këto statistika treguan se Kina renditet e para për nga incidenca dhe vdekshmëria e kancerit.Për më tepër, shkalla e mbijetesës 5-vjeçare nga kanceri është 40,5%, që është 1,5 herë më e ulët se shkalla e mbijetesës 5-vjeçare në Shtetet e Bashkuara2,3.Mbijetesa relativisht më e ulët dhe nivelet më të larta të vdekshmërisë në Kinë sesa në vendet me indekse më të larta të zhvillimit njerëzor sugjerojnë se nevojitet urgjentisht një sistem parandalimi dhe mbikëqyrjeje efikas dhe me kosto efektive.Zbulimi i hershëm i kancerit është një nga elementët më kritikë në një sistem të kujdesit shëndetësor.Zbulimi i hershëm i kancerit mund të përmirësojë prognozën dhe mbijetesën në një fazë të hershme në pothuajse të gjitha llojet e kancerit4.Strategjitë e suksesshme të shqyrtimit kanë çuar në një rënie të ndjeshme të incidencës dhe shkallës së vdekshmërisë së kancerit të qafës së mitrës, gjirit, kolorektalit dhe prostatës.

Për të arritur një zbulim të hershëm të kancerit, megjithatë, nuk është një detyrë e lehtë.Hetimi i biologjisë dhe prognozës së kancerit të hershëm, identifikimi dhe vërtetimi i bio-shënuesve të besueshëm të zbulimit të hershëm dhe zhvillimi i teknologjive të aksesueshme dhe të sakta të zbulimit të hershëm kanë qenë gjithmonë pengesat më të mëdha në proces4.Zbulimi i saktë i kancerit mund të dallojë lezionet beninje nga ato malinje, gjë që ndihmon në shmangien e procedurave të panevojshme dhe lehtëson menaxhimin e mëtejshëm të sëmundjes.Strategjitë aktuale të zbulimit të hershëm përfshijnë biopsi të bazuara në endoskop, imazhe mjekësore, citologji, analiza imunologjike dhe teste të biomarkerëve5-7.Duke qenë ndërhyrëse dhe të kushtueshme, biopsitë e bazuara në endoskop mbartin një barrë në thelb të rëndë si një procedurë kryesore mjekësore që mbështetet në personelin profesional.Ashtu si citologjia, të dyja metodat e shqyrtimit varen nga profesionistët mjekësorë dhe bazohen në gjykimin personal me një performancë që është larg idealit8.Në të kundërt, analizat imunologjike janë shumë të pasakta, duke pasur parasysh normat e larta false-pozitive.Imazhe mjekësore, si një taktikë depistuese, kërkon pajisje të shtrenjta dhe teknikë të specializuar.Prandaj, imazhet mjekësore janë jashtëzakonisht të kufizuara për shkak të aksesit të ulët.Për të gjitha këto arsye, biomarkerët duket se janë opsioni më i mirë për zbulimin e hershëm të kancerit.

Korrespondencë me: Yinshan Li dhe Wenqiang Yu

Email: liyinshan@nxrmyy.com and wenqiangyu@fudan.edu.cn

ID ORCID: https://orcid.org/0009-0005-3340-6802 dhe

https://orcid.org/0000-0001-9920-1133

Marrë më 22 gusht 2023;pranuar më 12 tetor 2023;

publikuar online më 28 nëntor 2023.

E disponueshme në www.cancerbiomed.org

Attribution-NonCommercial 4.0 License International

Biomarkerët aktualisht kategorizohen si proteina, shënues të mutacionit të ADN-së, shënues epigjenetikë, anomali kromozomale, shënues të ARN-së që rrjedhin drejtpërdrejt nga tumoret ose fragmente tumorale të marra në mënyrë indirekte nga lëngjet trupore.Markerët e proteinave janë biomarkerët më të përdorur në depistimin dhe diagnostikimin e kancerit.Biomarkerët e proteinave, si bio-shënues skrining, janë të kufizuar nga tendenca për t'u prekur nga lezione beninje, gjë që çon në mbidiagnozë dhe mbitrajtim, siç është raportuar për α-fetoproteinën dhe antigjenin specifik të prostatës (PSA)9,10.Markerët e ARN-së përfshijnë modele të shprehjes gjenetike dhe shënues të tjerë jokodikues të ARN-së. Një kombinim i shënuesve të ARN-së të shprehjes gjenetike mund të zbulohet duke përdorur mostrat e urinës, ndjeshmëria e të cilave nuk ishte aspak e kënaqshme (60%) për tumoret parësore dhe zbulimi i të cilave mund të të ndikohen nga natyra e lehtë e degradimit të ARN-së në mjedisin normal11.Markuesit gjenetikë dhe epigjenetikë të dy përballen me problemin e prevalencës në tumore dhe kufizimin e llojeve të kancerit.

Metilimi i ADN-së ka qenë një kandidat i fortë si një biomarker i zbulimit të hershëm që kur u lidh për herë të parë me kancerin nga Feinberg në 198312. Aberacionet e metilimit të ADN-së vërehen në të gjitha fazat e kancerit, që në fazën parakanceroze.Hipermetilimi aberrant i ADN-së zakonisht ndodh në ishujt CpG në promotorët e gjeneve për të luftuar shtypësit e tumorit13,14.Studimet kanë sugjeruar gjithashtu se hipermetilimi jonormal i ADN-së angazhohet në rregullimin lart të rregullatorëve të zhvillimit15.Lugina e metilimit të ADN-së, e cila zakonisht lidhet me rregullatorët e zhvillimit dhe kanceret e hipermetiluara, mund të kalojë mënyrën e shprehjes së gjeneve në një mënyrë më të qëndrueshme të varur nga metilimi i ADN-së dhe të zvogëlojë lidhjen me histonin e metiluar H3K27me3 dhe proteinat polikombe të lidhura16,17.

Midis numrit të madh të shënuesve të metilimit të ADN-së të publikuar, disa kanë debutuar me sukses në treg;megjithatë, shënuesit aktualë të metilimit të ADN-së të komercializuar dhe panelet diagnostike ende nuk e kanë zhbllokuar plotësisht potencialin e zbulimit të hershëm të kancerit për arsye të shumta18.Ndërsa kryesisht tregojnë performancë të pranueshme duke përdorur informacionin e bazës së të dhënave, këta biomarkues zakonisht performojnë më pak në mënyrë ideale në botën reale për shkak të faktit se mostrat e botës reale janë shpesh më komplekse dhe jo aq përfaqësuese sa ato të përzgjedhura në bazat e të dhënave.Zbulimi i hershëm i metilimit me shumë kancer të bazuar në sekuencën e gjeneratës së ardhshme është treguar të ketë një ndjeshmëri vetëm 16,8% dhe 40,4% në kanceret e fazës I dhe II, respektivisht19.Testet e zbulimit të hershëm kërkojnë stabilitet më të madh dhe biomarkera më të saktë.

Zbulimi i shënuesit universal të kancerit (UCOM) duke përdorur renditjen e pozicionimit udhëzues (GPS)

Pavarësisht dekadave të hulumtimit të kancerit, parandalimi dhe trajtimi i kënaqshëm nuk janë realizuar.Nevojiten metodologji të reja për t'u mundësuar studiuesve të vlerësojnë plotësisht kancerin.Gjatë 23 viteve të fundit, 6 shenja dalluese të kancerit, si shmangia e apoptozës, pushtimi i indeve dhe metastaza, etj., janë zgjeruar në 14 duke përfshirë veçori si riprogramimi epigjenetik jomutacional dhe mikrobiomat polimorfike20,21.Ndërsa zbulohen më shumë detaje që përfshijnë kancerin, më shumë perspektiva futen në kërkimin e kancerit.Hulumtimi i kancerit ka ardhur gradualisht në një epokë të re në dy drejtime (përbashkësia dhe individualiteti).Me zhvillimin e onkologjisë precize në vitet e fundit, fokusi i kërkimit të kancerit po anon drejt terapisë së synuar të individualizuar dhe heterogjenitetit të kancerit22.Kështu, biomarkerët e kancerit të identifikuar së fundmi janë fokusuar kryesisht në lloje specifike të kancerit, si kanceri cervikal PAX623 dhe BMP3 për kancerin kolorektal24.Performanca e këtyre biomarkerëve specifikë për llojet e kancerit ndryshon, por ende nuk është e mundur që individët e ndjeshëm t'i nënshtrohen shqyrtimit për të gjitha kanceret në të njëjtën kohë për shkak të kufizimit të marrjes së mostrës biologjike dhe kostos së lartë.Do të ishte ideale nëse do të mund të identifikonim një biomarker të vetëm, të fuqishëm që është efektiv për të gjitha llojet e kancerit në fazën fillestare.

Për të arritur një qëllim të tillë ideal, një kandidat më i mirë për biomarker duhet të zgjidhet nga lista e llojeve të mundshme të biomarkerëve.Aberracionet e metilimit të ADN-së, midis të gjitha profileve gjenetike dhe epigjenetike, dihet se lidhen me kancerin dhe janë disa nga anomalitë më të hershme, nëse jo të parat, të lidhura me kancerin që ndodhin në mënyrë kronologjike.Hetimi i metilimit të ADN-së filloi herët, por është penguar nga mungesa e metodave të kërkimit.Midis 28 milionë vendeve potenciale të CpG të metiluar në gjenom, një numër i menaxhueshëm duhet të zbulohet dhe të përafrohet me gjenomin për të kuptuar më mirë tumorigjenezën.Sekuenca e plotë e bisulfitit të gjenomit (WGBS), e cila konsiderohet të jetë standardi i artë i renditjes së metilimit të ADN-së, mund të mbulojë vetëm 50% të Cs në qelizat kancerogjene për shkak të natyrës së trajtimit të bisulfitit që thyen fragmentet e ADN-së dhe ul kompleksitetin e gjenomit gjatë transformimi i Cs-në-Ts25.Metoda të tjera, të tilla si patate të skuqura 450 mijë, mbulojnë vetëm 1.6% të metilimit të gjenomit.Bazuar në 450 mijë të dhëna, një panel për zbulimin e metilimit të ADN-së ka ndjeshmëri 35,4% për 6 lloje të kancerit të fazës I26.Kufizimet e llojeve të kancerit, performanca e dobët dhe zhurma e krijuar nga metodat e zbulimit në procesin analitik janë bërë pengesat më të mëdha për panelet e zbulimit të pan-kancerit.

Për të hetuar më mirë modelet epigjenetike të qelizave gjatë tumorigjenezës dhe metastazës, ne zhvilluam një GPS unik për zbulimin e metilimit të ADN-së në të gjithë gjenomin, i cili mbulon deri në 96% të vendeve të CpG në 0.4 miliardë lexime25.GPS është një metodë e sekuencës dypalëshe duke përdorur një fund 3′ të fragmentit të ADN-së të metil-citozinave jo të konvertueshme pas trajtimit me bisulfit që drejton shtrirjen e llogaritjes së metilimit të ADN-së të skajit 5' përmes sekuencës në fund të çiftit (Figura 1)25.Vargu udhëzues i metil-citozinës, duke vepruar si një varg shabllon, ndihmon në shtrirjen e rajonit me GC të lartë që rikuperon të dhënat e sekuencës më të braktisur në WGBS tradicionale.Tipari i mbulimit të lartë të GPS siguron një sasi të madhe informacioni për metilimin e ADN-së, i cili na lejon të ekzaminojmë profilet e metilimit të kancerit me një rezolucion dukshëm më të lartë në rajonet e nën-hetuara më parë.

GPS na ofron një mjet të fuqishëm për të hetuar homogjenitetin e kancerit, i cili mund të thjeshtojë shumë kërkimin e kancerit dhe potencialisht të gjejë një shpjegim universal për tumorgjenezën dhe metastazën.Gjatë analizimit të të dhënave GPS të linjave qelizore të kancerit, një fenomen unik u ndesh shpesh.Kishte një numër rajonesh që dukej se ishin hipermetiluar anormalisht në lloje të shumta të mostrave të kancerit.Ky zbulim i papritur u vërtetua më pas për të shërbyer si UCOM.Janë analizuar më shumë se 7,000 mostra nga 17 lloje kanceri në bazën e të dhënave të Atlasit të Gjenomit të Kancerit (TCGA), ndër të cilat ne identifikuam UCOM-in e parë, HIST1H4F, një gjen i lidhur me histonin që hipermetilohet në të gjitha llojet e kancerit27.Një seri UCOM-sh u gjetën dhe u vërtetuan më pas në bazën e të dhënave TCGA, bazën e të dhënave Gene Expression Omnibus (GEO) dhe mostrat klinike të botës reale.Deri më tani, HIST1H4F, PCDHGB7 dhe SIX6 janë gjetur dhe vërtetuar si UCOM.Zbulimi i papritur i UCOM-ve ofron një përgjigje të fuqishme për nevojën për zbulimin e hershëm të kancerit.UCOM-të ofrojnë një zgjidhje për zbulimin e një shënuesi të vetëm të kancereve të shumëfishta.

Karakteristikat e UCOM-ve

Pas vërtetimit, UCOM-et janë treguar se shfaqin katër karakteristika kryesore që u mundësojnë UCOM-ve të tejkalojnë efikasitetin e biomarkerëve aktualë (Figura 2).

Unike për malinje

UCOM-et janë unike për lezionet kancerogjene ose parakanceroze dhe nuk preken nga ndryshimet normale fiziologjike.Disa nga shënuesit aktualë të lidhur me kancerin që janë aplikuar gjerësisht në zbulimin e hershëm dhe/ose shqyrtimin kanë çuar në mbidiagnozë.Nivelet e ngritura të PSA-së, një mjet i akredituar klinikisht, zbulohen edhe në gjendje beninje, si hiperplazia e prostatës dhe prostatiti10.Diagnoza e tepërt dhe trajtimi i tepërt që rezulton çojnë në një cilësi të reduktuar të jetës për shkak të komplikimeve të zorrëve, urinës dhe seksuale28.Biomarkues të tjerë të bazuar në proteina dhe të përdorur gjerësisht në mjedisin klinik, si CA-125, nuk kanë dhënë përfitime të rëndësishme ndërkohë që kanë shkaktuar mbidiagnozë dhe trajtim të tepërt29.Specifikimi i lartë i UCOM-ve për sëmundjet malinje i shmang këto mangësi.UCOM, PCDHGB7, dallon në mënyrë efikase lezionet skuamoze intraepiteliale të shkallës së lartë (HSIL) dhe kancerin e qafës së mitrës nga mostrat normale dhe lezionet intraepiteliale skuamoze të shkallës së ulët (LSILs), ndërsa shumica e bioshënuesve të tjerë mund të diferencojnë vetëm kancerin e qafës së mitrës nga mostrat normale30.Megjithëse PCDHGB7 nuk zbulon dallime të rëndësishme midis endometriumit normal dhe hiperplazisë endometriale, dallime domethënëse janë zbuluar midis endometriumit normal dhe hiperplazisë atipike, dhe dallime edhe më të mëdha janë zbuluar midis endometriumit normal dhe kancerit endometrial (EC) bazuar në PCDHGB731.UCOM-et janë unike për lezionet malinje në bazat e të dhënave dhe mostrat klinike.Nga këndvështrimi i pacientit, UCOM-et unike zvogëlojnë pragun për të kuptuar indikacionet komplekse të biomarkuesve të ndryshëm të paqëndrueshëm me performancë të dobët dhe ankthin përkatës gjatë procesit të vlerësimit.Nga këndvështrimi i mjekut, UCOM-et unike i dallojnë sëmundjet malinje nga lezionet beninje, të cilat ndihmojnë në klasifikimin e pacientëve dhe reduktojnë procedurat e panevojshme mjekësore dhe mbitrajtimin.Prandaj, UCOM-et unike reduktojnë tepricën e sistemit mjekësor, lehtësojnë shqetësimet e sistemit dhe vënë në dispozicion më shumë burime mjekësore për ata që kanë nevojë.

Figura 1 Skema e rrjedhës së punës GPS për zbulimin e metilimit të ADN-së25.Vija gri: sekuenca hyrëse e ADN-së;vija e kuqe: ADN e trajtuar me T4 ADN polimerazë, duke zëvendësuar citozinën me 5'-metilcitozinë në fundin 3' të hyrjes;blu C me Me: citozinë metiluar;blu C: citozinë e pametiluar;T e verdhë: timinë25.

Të gjitha ose asgjë

UCOM-et janë të pranishme vetëm në qelizat kancerogjene dhe zbulohen në mënyrë të qëndrueshme pothuajse në të gjitha qelizat kancerogjene.HIST1H4F u vërtetua se ishte hipermetiluar në pothuajse të gjitha llojet e tumorit, por jo në mostrat normale27.Në mënyrë të ngjashme, PCDHGB7 dhe SIX6 janë treguar gjithashtu të jenë të hipermetiluara në të gjitha mostrat e tumorit, por jo në mostrat normale30-32.Kjo karakteristikë unike përmirëson ndjeshëm performancën e UCOM-ve në lidhje me kufirin e zbulimit dhe ndjeshmërisë.Deri në 2% të qelizave të kancerit mund të diferencohen në mostra, duke i bërë UCOM-të një biomarker shumë më të ndjeshëm se shumica e biomarkerëve ekzistues30. Si një biomarker i përdorur për zbulimin e kancerit kolorektal, mutacionet KRAS ekzistojnë vetëm në afërsisht 36% të rasteve të kancerit kolorektal. duke sugjeruar një potencial të dobët diagnostik33.Prevalenca e ulët e mutacioneve KRAS në kancerin kolorektal kufizon KRAS në kombinim me biomarkues të tjerë.Në fakt, një kombinim i biomarkerëve mund të duket fillimisht premtues, por jo gjithmonë gjeneron një rezultat të kënaqshëm duke demonstruar zhurmë shumë më të madhe në analizën e zbulimit dhe zakonisht përfshin procedura eksperimentale më të komplikuara.Në të kundërt, PCDHGB7 dhe UCOM të tjera ekzistojnë në të gjitha kanceret.UCOM-et zbulojnë përbërësit kanceroz në lloje të ndryshme të mostrave të kancerit me saktësinë maksimale, ndërsa zhdukin proceset komplekse të analizës së anulimit të zhurmës.Nuk është e vështirë të zbulosh kancerin në një mostër të bollshme, por është jashtëzakonisht sfiduese të zbulosh kancerin në një mostër të vogël.UCOM-et janë të afta të zbulojnë sasi të vogla të kancerit.

Figura 2 Karakteristikat e UCOM-ve.

Zbulimi i kancerit që i paraprin ndryshimeve patologjike

UCOM-et mund të zbulohen në fazën parakancerogjene përpara ndryshimeve patologjike.Si biomarkues epigjenetikë, anomalitë e UCOM ndodhin në një fazë më të hershme sesa anomalitë fenotipike dhe janë të dallueshme gjatë gjithë tumorigjenezës, progresionit dhe metastazës34,35.Ndjeshmëria e UCOM me kalimin e kohës rrit performancën e UCOM në zbulimin e kancerit në fazën e hershme dhe lezioneve para-kancerogjene.Zbulimi i hershëm i kancerit bazuar në biopsi dhe citologji mund të jetë i vështirë edhe për patologët më me përvojë.Një biopsi e vetme e marrë nëpërmjet kolposkopisë është raportuar si pozitive në 60.6% të mostrave HSIL+.Nevojiten biopsi shtesë për lezione të shumta për të rritur ndjeshmërinë36.Në të kundërt, UCOM, PCDHGB7, ka një ndjeshmëri prej 82% për mostrat HSIL+, duke tejkaluar ndjeshmërinë e biopsive dhe shumicës së biomarkerëve30.Markeri i metilimit, FAM19A4, ka një ndjeshmëri prej 69% për CIN2+, i cili është i ngjashëm me citologjinë, por nuk mund të diferencojë CIN1 nga mostrat normale37.UCOM-të janë treguar të jenë një biomarkues shumë më i ndjeshëm për zbulimin e hershëm.Krahasuar me patologët e bazuar në përvojë, UCOM-et kanë ndjeshmëri më të lartë për zbulimin e kancerit në fazat e hershme, gjë që kontribuon në përmirësimin e prognozës dhe mbijetesës së kancerit30.Për më tepër, UCOM-të ofrojnë një platformë zbulimi që është e aksesueshme për zonat ku mungojnë patologë me përvojë dhe përmirëson shumë efikasitetin e zbulimit.Me procedurat uniforme të marrjes së mostrave dhe zbulimit, zbulimi i UCOM jep rezultate të qëndrueshme dhe të thjeshta për t'u interpretuar që i përshtaten më mirë një protokolli kontrolli që kërkon më pak personel profesional dhe burime mjekësore.

Lehtë për t'u zbuluar

Metodat aktuale për zbulimin e metilimit të ADN-së janë të komplikuara dhe kërkojnë kohë.Shumica e metodave kërkojnë transformimin e bisulfitit, i cili shkakton një humbje në cilësinë e mostrës dhe mundësisht të prodhojë rezultate të paqëndrueshme dhe të pasakta.Riprodhueshmëria e dobët e shkaktuar nga trajtimi me bisulfit potencialisht çon në konfuzion për mjekët dhe pacientët dhe ndërhyn më tej në ndjekjen dhe/ose strategjitë e trajtimit.Prandaj, ne modifikuam më tej metodën e zbulimit të UCOM për të shmangur trajtimin problematik të bisulfitit të mostrave, për të akomoduar kërkesat e aplikimit klinik dhe për të përmirësuar aksesin.Ne zhvilluam një metodë të re duke përdorur enzima kufizuese të ndjeshme ndaj metilimit të kombinuara me PCR sasiore fluoreshente në kohë reale (Me-qPCR) për të përcaktuar sasinë e statusit të metilimit të UCOM-ve brenda 3 orëve duke përdorur procedura të lehta përpunimi (Figura 3).Me-qPCR mund të akomodojë lloje të shumta mostrash, të tilla si grumbullimi klinik i lëngjeve të trupit dhe mostrat e urinës të mbledhura vetë.Mostrat klinike të mbledhura mund të përpunohen, ruhen dhe të vazhdojnë lehtësisht në zbulim duke përdorur nxjerrjen e standardizuar dhe të automatizuar të ADN-së.ADN-ja e nxjerrë më pas mund të aplikohet drejtpërdrejt në platformën Me-qPCR për një reagim me një tenxhere dhe rezultatet e kuantifikimit të prodhimit.Pas analizës së thjeshtë të rezultateve duke përdorur modele diagnostikuese të përshtatura dhe të vërtetuara për lloje të veçanta të kancerit, përcaktimi përfundimtar i rezultateve të zbulimit të UCOM interpretohet dhe paraqitet si një vlerë gjysmë sasiore.Platforma Me-qPCR e ka më të mirë sekuencën tradicionale të bisulfitit në zbulimin e UCOM ndërsa kursen 3 orë konvertim të bisulfitit, sipas protokollit të kompletit EZ DNA Methylation-Gold.Platforma inovative e zbulimit të metilimit e bën zbulimin e UCOM më të qëndrueshëm, më të saktë dhe më të aksesueshëm30.

Figura 3 Procesi i zbulimit të UCOM-ve.Llojet e mostrave përfshijnë BALF-in e kampionuar profesionalisht, furçën Pap dhe/ose urinën e grumbulluar vetë.Procesi i nxjerrjes së ADN-së mund të vendoset në një ekstraktues automatik, produkti i të cilit mund të zbulohet drejtpërdrejt nga qPCR.

Aplikimi i UCOM-ve

Kancer në mushkëri

Kanceri i mushkërive është kanceri i dytë më i diagnostikuar dhe më vdekjeprurës në mbarë botën, duke përbërë 11.4% të rasteve të reja dhe 18.0% të vdekjeve të reja1.Ndër të gjitha diagnozat, 85% janë kanceri i mushkërive me qeliza jo të vogla (NSCLC) dhe 15% janë kanceri i mushkërive me qeliza të vogla (SCLC), i cili ka një nivel më të lartë malinje38.Skanimi i tomografisë së kompjuterizuar me dozë të ulët (LDCT) është metoda ekzaminuese e rekomanduar aktualisht për kancerin e mushkërive dhe është treguar se përmirëson zbulimin e hershëm dhe redukton vdekshmërinë6;megjithatë, për shkak të specifikës së ulët dhe aksesueshmërisë së dobët, LDCT duhet të shërbejë ende si një metodë e kënaqshme e shqyrtimit, ashtu si shënuesit e tjerë të zakonshëm të kancerit, si CEA39.Kostot dhe potenciali për diagnoza të humbura dhe diagnoza të gabuara të strategjisë së shqyrtimit të LDCT pengojnë përparimin e promovimit të depistimit të kancerit të mushkërive40.HIST1H4F, një UCOM, ka potencial të madh si një biomarker i zbulimit të hershëm në mostrat e lëngut bronkoalveolar (BALF)27.HIST1H4F është hipermetiluar në adenokarcinomën e mushkërive dhe karcinomën e qelizave skuamoze të mushkërive, me një specifikë zbulimi prej 96,7% dhe ndjeshmëri prej 87,0% (Figura 4A), dhe një performancë të jashtëzakonshme për kanceret e fazës I27.HIST1H4F ka një specifikë prej 96.5% dhe një ndjeshmëri prej 85.4% për NSCLC, dhe 96.5% dhe 95.7%, përkatësisht për SCLC27.Për më tepër, mostrat e tetë llojeve të tjera të kancerit, përfshirë kancerin pankreatik dhe kolorektal, kanë vërtetuar se HIST1H4F është hipermetiluar në të tetë llojet27.

Kanceri i qafës së mitrës

Kanceri i qafës së mitrës ishte kanceri i katërt më shpesh i diagnostikuar dhe shkaku i katërt kryesor i vdekjeve nga kanceri tek gratë në vitin 2020, duke përbërë 3.1% të rasteve të reja dhe 3.4% të vdekjeve të lidhura me kancerin në nivel global1.Për të eliminuar kancerin e qafës së mitrës deri në vitin 2030, siç propozohet nga OBSH, zbulimi i hershëm i kancerit të qafës së mitrës është një domosdoshmëri.Nëse zbulohet në një fazë të hershme, shkalla e mbijetesës 5-vjeçare arrin 92% me kancerin invaziv të qafës së mitrës41.Udhëzimet e Shoqatës Amerikane të Kancerit (ACS) sugjerojnë teste të citologjisë së qafës së mitrës, teste parësore për HPV ose teste për shqyrtim42.Citologjia e qafës së mitrës është invazive dhe mund të zbulojë vetëm 63.5% të rasteve CIN2+37.

PCDHGB7, në të kundërt, ka performuar shumë më mirë duke përdorur Pap test dhe sekrecione vaginale dhe mund të diferencojë në mënyrë efikase HSIL nga LSIL në një fazë ultra të hershme.Vetëm PCDHGB7 ka një ndjeshmëri prej 100,0% dhe një specifikë prej 88,7% për kancerin e qafës së mitrës (Figura 4B), dhe një ndjeshmëri 82,1% dhe specifikë 88,7% për mostrat HSIL+30.PCDHGB7 gjithashtu ka një ndjeshmëri 90,9% dhe specifikë 90,4% në mostrat e sekretimit vaginal për kancerin e qafës së mitrës, të cilat janë shumë më të lehta për t'u mbledhur30.Kur kombinohet me testin me rrezik të lartë (hr) HPV ose Thinprep Citology Test (TCT), PCDHGB7 ka një ndjeshmëri të shtuar prej 95,7% dhe specifikë prej 96,2%, duke tejkaluar ndjeshëm atë të testit hrHPV (20,3%), TCT (51,2%). ), dhe të dyja të kombinuara (57.8%) për kancerin e qafës së mitrës30.PCDHGB7 është treguar gjithashtu se është hipermetiluar në 17 lloje kanceri nga baza e të dhënave TCGA, duke treguar përshtatshmërinë e tij në familjen UCOM30.

Figura 4 UCOM-et janë vërtetuar në katër lloje kanceri në studime klinike në shkallë të gjerë.A. Performanca e HIST1H4F, një UCOM, në zbulimin e kancerit të mushkërive të 508 mostrave.B. Performanca e PCDHGB7, një UCOM, në zbulimin e kancerit të qafës së mitrës të 844 mostrave.C. Performanca e PCDHGB7, një UCOM, në zbulimin e kancerit endometrial të 577 mostrave të furçës endometriale Pap dhe Tao.D. Performanca e SIX6, një UCOM, në zbulimin e kancerit urotelial të 177 mostrave.

EC është një nga kanceret më të zakonshme të sistemit riprodhues të femrave në mbarë botën, me rreth 4.2 milionë raste të reja dhe 1% të vdekjeve të lidhura me kancerin në vit1.Me një diagnozë të suksesshme në fazën anear, EC është e shërueshme dhe ka një shkallë mbijetese 5-vjeçare prej 95% për kancerin e fazës I.Pacientët që janë simptomatikë, si gjakderdhja jonormale e mitrës, marrin vlerësim klinik periodik dhe i nënshtrohen procedurave të biopsisë invazive dhe të dhimbshme, pavarësisht se vetëm 5%-10% zhvillon përfundimisht EC43.Ultratingulli transvaginal, si metoda e zakonshme e zbulimit, është shumë e pasigurt për shkak të paaftësisë së tij për të dalluar ndryshimet endometriale beninje nga malinje dhe shkallës së lartë false-pozitive44.

U krye një krahasim paralel i serumit CA-125, një biomarker EC i zbatuar gjerësisht dhe PCDHGB7.Serumi CA-125 kishte një ndjeshmëri prej 24.8%, gjë që sugjeron se CA-125 është një shënues i pamjaftueshëm për EC pavarësisht nga një specifikë prej 92.3%31.Zbulimi i PCDHGB7 duke përdorur mostrat e furçës Pap dha një ndjeshmëri prej 80,65% dhe një specifikë prej 82,81% për fazat ECatall, ndërsa një furçë Tao kishte një ndjeshmëri prej 61,29% dhe një specifikë prej 95,31%31.Modeli diagnostikues PCDHGB7, i bazuar në Me-qPCR, dha një ndjeshmëri prej 98,61%, një specifikë prej 60,5%, dhe një saktësi të përgjithshme prej 85,5%, duke përdorur mostrat e furçës Pap dhe Tao (Figura 4C)31.

Kanceri urotelial

Kanceri urotelial, i përbërë nga kanceri i fshikëzës, legenit të veshkave dhe uretrës, ishte kanceri i shtatë më i shpeshtë i diagnostikuar në vitin 2020 në mbarë botën, duke shkaktuar 5.2% të rasteve të reja dhe 3.9% të vdekjeve1.Kanceret urotelial, më shumë se 50% e të cilëve janë kanceri i fshikëzës urinare, ishin kanceri i katërt më i shpeshtë i diagnostikuar në Shtetet e Bashkuara në vitin 2022, duke përbërë 11.6% të rasteve të reja të diagnostikuara3.Përafërsisht 75% e kancereve të fshikëzës së urinës klasifikohen si kancer i fshikëzës jo-invazive muskulor i kufizuar në mukozën ose nënmukozën45.Një biopsi cistoskopike është standardi i artë për diagnostikimin e kancerit urotelial i zbatuar nga hibridizimi fluoreshent në vend (FISH) dhe testet citologjike.FISH dhe citologjia kanë performancë të dobët diagnostike dhe cistoskopia është ndërhyrëse dhe ka rrezikun themelor të mungimit të mikrolezioneve, keqinterpretimit të lezioneve dhe potencialisht të shkaktimit të përhapjes ose rikthimit të kancerit46.UCOM i vërtetuar më parë, PCDHGB7, u tregua gjithashtu i hipermetiluar në kancerin urotelial, me një zonë nën kurbën 0.86, duke sugjeruar një aftësi të mundshme diagnostikuese30.Për të vërtetuar më tej më shumë UCOM dhe për të akomoduar më mirë më shumë lloje të mostrave, SIX6, një UCOM i ri, u ekzaminua dhe tregoi potencial të shkëlqyer diagnostikues në zbulimin e hershëm të kancerit urotelial duke përdorur mostrat e urinës në platformën Me-qPCR.Zbulimi i SIX6 duke përdorur mostrat e urinës demonstroi një ndjeshmëri konkurruese prej 86,7% dhe një specifikë prej 90,8% (Figura 4D), ndërkohë që ishte jo-invaziv dhe i lehtë për t'u marrë32.Potenciali i SIX6 në monitorimin e metastazave dhe vlerësimin e efikasitetit të trajtimit është aktualisht nën hetim.

E ardhmja dhe sfidat

UCOM-të kanë një performancë të fortë në potencialin diagnostikues të kancereve të shumëfishta, por ka shumë punë për të bërë.Ne kemi zgjeruar listën e UCOM-ve dhe kemi vërtetuar në mënyrë aktive UCOM-të në më shumë lloje kanceri, duke përfshirë ato që tradicionalisht janë të vështira për t'u zbuluar.Rezultatet e verifikimit nga bazat e të dhënave TCGA kanë vërtetuar më tej aplikimin e UCOM-ve në më shumë lloje kanceri dhe në më shumë situata.Në një hetim paraprak, UCOM-et janë treguar të kenë potencial të fuqishëm diagnostikues për kolengiokarcinomën dhe adenokarcinomën e pankreasit, të cilat janë pothuajse të pamundura për t'u diagnostikuar në fazën fillestare me metodat aktuale të shqyrtimit32,47.Aftësia për të zbuluar kancere të rralla me UCOM mund të përdoret me ADN-në qarkulluese të tumorit (ctDNA) nga një platformë e përmirësuar e biopsisë së lëngshme48.Një studim që përfshin një panel për zbulimin e pan-kancerit të bazuar në ADN-në plazmatike dha një ndjeshmëri prej 57,9%49.Pavarësisht specifikës së lartë, performanca e përgjithshme tregon se ka ende vend për përmirësim.

Karakteristikat unike të UCOM-ve kanë mbështetur gjithashtu hetimin e potencialit të UCOM në vlerësimin e efikasitetit të trajtimit dhe monitorimin e përsëritjes.Sipas kritereve të vlerësimit të përgjigjes në tumoret e ngurtë (RECIST), imazhi mjekësor është metodologjia e rekomanduar për monitorimin e përsëritjes dhe vlerësimin e efikasitetit të trajtimit, ndërsa markuesit tumoralë përdoren vetëm për vlerësim50.Megjithatë, në realitet, qasjet imazherike ndikohen shumë nga frekuenca dhe koha, dhe për këtë arsye i ekspozojnë pacientët ndaj rrezikut dhe kostove më të larta51,52.SIX6 është vërtetuar për të shërbyer si një parashikues për metastazat e kancerit të gjirit32.Monitorimi i ctDNA-së i bazuar në biopsi të lëngshme mundëson mbikëqyrje në kohë reale për një sëmundje minimale të mbetur disa muaj përpara zbulimit radiologjik, në mënyrë ideale duke vonuar dhe parandaluar përparimin e kancerit të lidhur me rikthimin53.Rezultatet paraprake sugjerojnë se UCOM-të pasqyrojnë nivelin e hipermetilimit kanceroz në kohë reale menjëherë pas operacionit dhe trajtimit32.Ndjeshmëria e lartë e shfaqur nga UCOM-të dhe zbatueshmëria në lloje të shumta mostrash jo ndërhyrëse i lejon UCOM-të të shërbejnë si një biomarker i saktë i monitorimit të përsëritjes duke ruajtur pajtueshmërinë e lartë të pacientit.

Në të njëjtën kohë, aksesi i publikut në test është një tjetër çështje madhore që kërkon përpjekje shtesë.Ndërsa bashkëpunimet e zbulimit të UCOM janë miratuar në më shumë spitale me shpresën për të përfituar më shumë pacientë, zbulimet dhe ekzaminimet pro bono janë kryer në mënyrë aktive në Kinën rurale.UCOM-të kërkojnë aksesueshmëri të përmirësuar për t'u kualifikuar si një mjet i mundshëm kontrolli, veçanërisht për zonat e pazhvilluara.

Ndërsa rezultatet e aplikimit UCOM në zbulimin e hershëm janë premtuese, ekzistojnë shumë të panjohura rreth UCOM.Me eksplorim aktiv, kërkohet kërkime shtesë rreth asaj se pse UCOM-et janë universalisht të pranishme në kancer.Mekanizmat themelorë të rregullimit epigjenetik që qëndrojnë në themel të UCOM-ve janë të denjë për hetime të mëtejshme, gjë që mund të justifikojë një drejtim të ri për terapinë e kancerit.Duke iu rikthyer ndërveprimit midis homogjenitetit dhe heterogjenitetit të tumorit, ne jemi të interesuar të kuptojmë pse UCOM-të mund të jenë një përjashtim nga shumica e biomarkerëve të kancerit që janë të lidhur ngushtë me lloje specifike të kancerit.Roli i devijimeve të metilimit të ADN-së të identifikuara nga UCOM në tumorigjenezën, përparimin e tumorit dhe metastazat nuk është përcaktuar në procesin e humbjes dhe rifitimit të identitetit të qelizave dhe kërkon një inspektim të plotë.Një tjetër interes i madh qëndron në shtrirjen e përfshirjes së tipareve të homogjenitetit të UCOM-ve me shënues unikë për indet me shpresën për t'iu afruar zbulimit të saktë të gjurmëve të kancerit dhe identifikimit të origjinës së indeve tumorale në një mënyrë të kundërt.UCOM-të mund të jenë një mjet ideal për parandalimin e kancerit, zbulimin e kancerit dhe potencialisht mbrojtjen dhe eliminimin e kancerit.

Jepni mbështetje

Kjo punë u mbështet nga Programi Kombëtar i Kërkimit dhe Zhvillimit kryesor të Kinës (Granti Nr. 2022BEG01003), Fondacioni Kombëtar i Shkencave Natyrore të Kinës (Numrat e Grantit 32270645 dhe 32000505), një Grant nga Komisioni i Shëndetit Provincial i Heilongjiang (Granti nr. 2020-11) , dhe një Grant nga Instituti i Shkencës dhe Teknologjisë Heze (Granti Nr. 2021KJPT07).

Deklarata e konfliktit të interesit

Wei Li është Drejtor R&Zh për Shanghai Epiprobe Bioteknology Co., Ltd. Wenqiang Yu shërben në Bordin Këshillimor Shkencor të Epiprobe.W. Yu dhe Epiprobe kanë miratuar patentat në pritje në lidhje me këtë punë.Të gjithë autorët e tjerë nuk deklarojnë asnjë interes konkurrues.

Kontributet e autorit

Konceptoi dhe projektoi projektin: Chengchen Qian dhe Wenqiang Yu.

Shkroi letrën: Chengchen Qian.

Bëri ilustrimet: Chengchen Qian.

Shqyrtoi dhe redaktoi dorëshkrimin: Xiaolong Zou, Wei Li, Yinshan Li dhe Wenqiang Yu.

Referencat

1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, LaversanneM, Soerjomataram I, Jemal A, et al.Statistikat Globale të Kancerit 2020: Vlerësimet e GLOBOCAN të

incidenca dhe vdekshmëria në mbarë botën për 36 kancere në 185 vende.CA Cancer J Clin.2021;71: 209-49.

2. Xia C, Dong X, Li H, Cao M, Sun D, He S, et al.Statistikat e kancerit në Kinë dhe Shtetet e Bashkuara, 2022: profilet, tendencat dhe përcaktuesit.Chin MedJ (Anglisht).2022;135: 584-90.

3. Siegel RL, Miller KD, WagleNS, JemalA.Statistikat e kancerit, 2023. CA Cancer J Clin.2023;73: 17-48.

4. Crosby D, BhatiaS, Brindle KM, Coussens LM, Dive C, Emberton M, et al.Zbulimi i hershëm i kancerit.Shkenca.2022;375: eaay9040.

5. Ladabaum U, Dominitz JA, KahiC, Schoen RE.Strategjitë për

depistimi i kancerit kolorektal.Gastroenterologjia.2020;158: 418-32.

6. Tanoue LT, Tanner NT, Gould MK, Silvestri GA.Ekzaminimi i kancerit të mushkërive.Am J Respir Crit Care Med.2015;191: 19-33.

7. Bouvard V, WentzensenN, Mackie A, Berkhof J, BrothertonJ, Giorgi-Rossi P, et al.Perspektiva e IARC për shqyrtimin e kancerit të qafës së mitrës.N EnglJ Med.2021;385: 1908-18.

8. Xue P, Ng MTA, QiaoY.Sfidat e kolposkopisë për shqyrtimin e kancerit të qafës së mitrës në LMIC dhe zgjidhjet nga inteligjenca artificiale.BMC Med.2020;18: 169.

9. Johnson P, Zhou Q, Dao DY, Lo YMD.Biomarkerët qarkullues në diagnostikimin dhe menaxhimin e karcinomës hepatocelulare.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2022;19: 670-81.

10. Van PoppelH, Albreht T, Basu P, HogenhoutR, CollenS, Roobol M. Zbulimi i hershëm i kancerit të prostatës i bazuar në PSA në serum në Evropë dhe globalisht: e kaluara, e tashmja dhe e ardhmja.Nat Rev Urol.2022;19:

562-72.

11. HolyoakeA, O'Sullivan P, Pollock R, Best T, Watanabe J, KajitaY,

et al.Zhvillimi i një testi të urinës ARN multipleks për zbulimin dhe shtresimin e karcinomës së qelizave kalimtare të fshikëzës.Clin Cancer Res.2008;14: 742-9.

12. Feinberg AP, Vogelstein B. Hipometilimi dallon gjenet e disa kancereve njerëzore nga homologët e tyre normalë.Natyra.1983;301: 89-92.

13. Ng JM, Yu J. Hipermetilimi nxitës i gjeneve shtypëse të tumorit si biomarkues të mundshëm në kancerin kolorektal.IntJ Mol Sci.2015;16: 2472-96.

14. Esteller M. Epigjenomia e kancerit: metilomet e ADN-së dhe hartat e modifikimit të histonit.Nat Rev Genet.2007;8: 286-98.

15. Nishiyama A, Nakanishi M. Duke lundruar në peizazhin e metilimit të ADN-së të kancerit.Trendet Genet.2021;37: 1012-27.

16. Xie W, Schultz MD, ListerR, Hou Z, Rajagopal N, Ray P, et al.Analiza epigjenomike e diferencimit me shumë linja të qelizave burimore embrionale njerëzore.Qelizë.2013;153: 1134-48.

17. Li Y, Zheng H, Wang Q, Zhou C, WeiL, Liu X, etj.Analizat në të gjithë gjenomin zbulojnë një rol të Polycomb në nxitjen e hipometilimit të luginave të metilimit të ADN-së.Gjenom Biol.2018;19:18.

18. Koch A, JoostenSC, Feng Z, de Ruijter TC, DrahtMX, MelotteV,

et al.Analiza e metilimit të ADN-së në kancer: vendndodhja e rishikuar.Nat Rev Clin Oncol.2018;15: 459-66.

19. KleinEA, Richards D, Cohn A, TummalaM, Lapham R, Cosgrove D, et al.Vërtetimi klinik i një testi të synuar për zbulimin e hershëm të shumë kancerit të bazuar në metilim duke përdorur një grup të pavarur vërtetimi.Ann Oncol.2021;32: 1167-77.

20. Hanahan D, Weinberg RA.Shenjat dalluese të kancerit.Qelizë.2000;100: 57-70.

21. Hanahan D. Shenjat dalluese të kancerit: dimensione të reja.Zbulimi i kancerit.2022;12: 31-46.

22. Schwartzberg L, Kim ES, Liu D, Schrag D. Onkologjia precize: kush, si, çfarë, kur dhe kur jo?Am Soc Clin Oncol Educ Book.2017: 160-9.

23. Liu H, Meng X, Wang J. Metilimi sasior në kohë reale

zbulimi i gjenit PAX1 në depistimin e kancerit të qafës së mitrës.IntJ Gynecol Cancer.2020;30: 1488-92.

24. Imperiale TF, RansohoffDF, Itzkowitz SH, Levin TR, Lavin P, Lidgard GP, et al.Testimi i ADN-së me shumë objektiva për kontrollin e kancerit kolorektal.N EnglJ Med.2014;370: 1287-97.

25. Li J, Li Y, Li W, Luo H, Xi Y, Dong S, et al.Pozicionimi udhëzues

sekuenca identifikon modele aberrante të metilimit të ADN-së që ndryshojnë identitetin e qelizave dhe rrjetet e mbikëqyrjes së imunitetit të tumorit.Gjenomi

Res.2019;29: 270-80.

26. Gao Q, LinYP, Li BS, Wang GQ, Dong LQ, Shen BY, et al.Zbulimi i pandërhyrë i shumë kancerit duke qarkulluar sekuencën e metilimit të ADN-së pa qeliza (THUNDER): zhvillim dhe studime të pavarura të vërtetimit.Ann Oncol.2023;34: 486-95.

27. Dong S, Li W, Wang L, Hu J, Song Y, Zhang B, et al.Gjenet e lidhura me histonin hipermetilohen në kancerin e mushkërive dhe hipermetilohen

HIST1H4F mund të shërbejë si një biomarker i pan-kancerit.Cancer Res.2019;79: 6101-12.

28. HeijnsdijkEA, Wever EM,AuvinenA, Hugosson J, Ciatto S, Nelen V, et al.Efektet e cilësisë së jetës së shqyrtimit të antigjenit specifik të prostatës.N EnglJ Med.2012;367: 595-605.

29. LuzakA, Schnell-Inderst P, Bühn S, Mayer-Zitarosa A, Siebert U. Efektiviteti klinik i testeve të biomarkerëve të depistimit të kancerit të ofruara si shërbim shëndetësor me vetëpagesë: një rishikim sistematik.Eur J Shëndeti Publik.2016;26: 498-505.

30. Dong S, Lu Q,Xu P, Chen L, Duan X, Mao Z, etj.

PCDHGB7 i hipermetiluar si një shënues universal i vetëm kancerit dhe aplikimi i tij në depistimin e hershëm të kancerit të qafës së mitrës.Clin Transl Med.2021;11: e457.

31. Yuan J, Mao Z, Lu Q,Xu P, Wang C, Xu X, etj.PCDHGB7 i hipermetiluar si një biomarker për zbulimin e hershëm të kancerit endometrial në mostrat e furçës endometriale dhe gërvishtjet e qafës së mitrës.Përpara Mol Biosci.2022;8: 774215.

32. Dong S, Yang Z,Xu P, Zheng W, Zhang B, Fu F, etj.Reciprokisht

Modifikim ekskluziv epigjenetik në SIX6 me hipermetilim për gjurmimin e stadit parakanceroz dhe metastazave.Synimi i transduktit të sinjalit atje.2022;7: 208.

33. Huang L, Guo Z, Wang F, Fu L. Mutacioni KRAS: nga i paruggueshëm në i drogueshëm në kancer.Synimi i transduktit të sinjalit atje.2021;6: 386.

34. Belinsky SA, Nikula KJ, PalmisanoWA, MichelsR, SaccomannoG, GabrielsonE, et al.Metilimi aberrant i p16(INK4a) është një ngjarje e hershme në kancerin e mushkërive dhe një biomarker potencial për diagnozën e hershme.Proc Natl Acad Sci U SA.1998;95: 11891-6.

35. Robertson KD.Metilimi i ADN-së dhe sëmundja njerëzore.Nat Rev Genet.2005;6: 597-610.

36. WentzensenN, Walker JL, Gold MA, Smith KM, ZunaRE,

Mathews C, et al.Biopsi të shumta dhe zbulimi i prekursorëve të kancerit të qafës së mitrës në kolposkopi.J Clin Oncol.2015;33: 83-9.

37. De Strooper LM, Meijer CJ, Berkhof J, Hesselink AT, Snijders

PJ, Steenbergen RD, et al.Analiza e metilimit të FAM19A4

gjen në gërvishtjet e qafës së mitrës është shumë efikas në zbulimin e qafës së mitrës

karcinomat dhe lezionet e avancuara CIN2/3.Kanceri Prev Res (Phila).2014;7: 1251-7.

38. Thai AA, Solomon BJ, Sequist LV, Gainor JF, Heist RS.Kancer në mushkëri.Lancet.2021;398: 535-54.

39. Grunnet M, Sorensen JB.Antigjeni karcinoembrional (CEA) si shënues tumoral në kancerin e mushkërive.Kancer në mushkëri.2012;76: 138-43.

40. Wood DE, KazerooniEA, Baum SL, EapenGA, EttingerDS, Hou L, et al.Ekzaminimi i kancerit të mushkërive, versioni 3.2018, Udhëzimet e praktikës klinike të NCCN në Onkologji.J Natl Compr Canc Netw.2018;16: 412-41.

41. Shoqata Amerikane e Kancerit.Fakte dhe shifra për kancerin.Atlanta, GA, SHBA: Shoqata Amerikane e Kancerit;2023 [përditësuar 1 Mars 2023;cituar 2023, 22 gusht].

42. FonthamETH, Wolf AMD, Church TR, EtzioniR, Flowers CR,

Herzig A, et al.Ekzaminimi i kancerit të qafës së mitrës për individët në rrezik mesatar: Përditësimi i udhëzimeve 2020 nga Shoqata Amerikane e Kancerit.CA Cancer J Clin.2020;70: 321-46.

43. Clarke MA, Long BJ, Del Mar MorilloA, Arbyn M, Bakkum-Gamez JN, Wentzensen N. Shoqata e rrezikut të kancerit endometrial me gjakderdhje pas menopauzës tek gratë: një rishikim sistematik dhe meta-analizë.JAMA Intern Med.2018;178: 1210-22.

44. Jacobs I, Gentry-MaharajA, Burnell M, ManchandaR, Singh N,

Sharma A, et al.Ndjeshmëria e ekzaminimit me ultratinguj transvaginal

për kancerin endometrial në gratë pas menopauzës: një studim rast-kontroll brenda grupit UKCTOCS.Lancet Oncol.2011;12: 38-48.

45. BabjukM, Burger M, CompératEM, Gontero P, MostafidAH,

PalouJ, et al.Udhëzimet e Shoqatës Evropiane të Urologjisë mbi Kancerin e Vezikës Urinare jo-invazive muskulore (TaT1 dhe Karcinoma In Situ) -

Përditësimi i vitit 2019.Euro Urol.2019;76: 639-57.

46. Aragon-Ching JB.Sfidat dhe përparimet në diagnozën, biologjinë dhe trajtimin e karcinomave të traktit të sipërm urotelial dhe fshikëzës.Urol Oncol.2017;35: 462-4.

47. Rizvi S, KhanSA, Hallemeier CL, Kelley RK, Gores GJ.

Kolangiokarcinoma – koncepte në zhvillim dhe strategji terapeutike.Nat Rev Clin Oncol.2018;15: 95-111.

48. Ye Q, Ling S, Zheng S, Xu X. Biopsi e lëngshme në hepatoqelizore

karcinoma: qelizat e tumorit qarkullues dhe ADN-ja e tumorit qarkullues.Kanceri mol.2019;18: 114.

49. Zhang Y, Yao Y, Xu Y, Li L, Gong Y, Zhang K, etj.Pan-kanceri

Zbulimi i ADN-së së tumorit qarkullues në mbi 10,000 pacientë kinezë.Nat Komuna.2021;12:11.

50. Eisenhauer EA, Therasse P, BogaertsJ, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al.Kriteret e reja të vlerësimit të përgjigjes në tumoret e ngurta: udhëzimi i rishikuar RECIST (versioni 1.1).Eur J Kanceri.2009;45: 228-47.

51. LitièreS, Collette S, de Vries EG, Seymour L, BogaertsJ.RECIST - të mësuarit nga e kaluara për të ndërtuar të ardhmen.Nat Rev Clin Oncol.

2017;14: 187-92.

52. Seymour L, BogaertsJ, Perrone A, FordR, Schwartz LH, Mandrekar S, et al.iRECIST: udhëzime për kriteret e përgjigjes për përdorim në prova

testimi i imunoterapeutikëve.Lancet Oncol.2017;18: e143-52.

53. PantelK, Alix-Panabières C. Biopsia e lëngshme dhe sëmundja minimale e mbetur – përparimet më të fundit dhe implikimet për kurim.Nat Rev Clin Oncol.2019;16: 409-24.

Citoni këtë artikull si: Qian C, Zou X, Li W, Li Y, Yu W. Posta kundër kancerit: shënuesit universalë vetëm për kancerin.Cancer Biol Med.2023;20: 806-815.

doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0313

Koha e postimit: Maj-07-2024